科学家定向开发新的基因递送载体用于基因治疗

    近日，发表在《Cell》上的一项题为“Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species”的研究中，来自美国布罗德研究所和哈佛大学等研究机构的研究人员开发出一个新的腺相关病毒（AAV）家族作为基因递送载体用于基因治疗。

    替换或编辑致病突变为治疗许多人类疾病带来了巨大的希望。然而，在体内将治疗性基因修饰物传递给特定的细胞一直是一个挑战，特别是在解剖分布的大型组织，如骨骼肌。在这里，研究者建立了一种体内策略来进化和严格选择腺相关病毒(AAVs)衣壳变种，使其能够有效地传递到所需的组织。利用这种方法，我们在小鼠和非人类灵长类动物静脉注射后鉴定了一类含RGD基序的衣壳，该衣壳具有更高的效率和选择性转导肌肉。我们证明，与自然发生的AAV衣壳相比，这些工程载体在两个遗传肌肉疾病小鼠模型中的效力和治疗效果显著增强。从我们的选择方法中得到的顶级衣壳变种在各种近交系小鼠、食虫猕猴和人类原代肌管中具有保守的传递能力，其转导依赖于靶细胞表达的整合素异源二聚体。

    重组腺相关病毒(rAAV)是最常用于体内基因替代治疗和基因编辑的载体，但全身递送后特定组织的选择性转导仍然是一个挑战。遗传性肌肉疾病会导致进行性肌肉萎缩，治疗选择很少且无法治愈。基因疗法已在临床试验中显示出治疗肌肉萎缩症的希望，但需要高剂量的携带基因的病毒才能到达全身肌肉，而这些试验中使用的病毒通常更多地进入肝脏而不是肌肉，进而导致一系列严重的问题。

    研究人员建立了一种体内策略来进化和严格选择AAV的衣壳变体，这些变体能够有效地递送到所需的组织。使用这种方法，研究人员确定了一类含有RGD基序的衣壳，在小鼠和灵长类动物体内定向进化出一种工程化改造的AAV载体—MyoAAV，研究显示这种载体能够高效靶向肌肉组织，递送到肌肉组织的效率是传统病毒载体的10倍以上。同时，与传统递送载体相比，该载体在遗传性肌肉疾病中的治疗剂量降低大约100到250倍，这一研究成果极大地减少了肝脏损伤和其他严重副作用的风险。

论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01002-3
注：此研究成果摘自《Cell》，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。